Les antipsychotiques (qui luttent contre les symptômes productifs des épisodes psychotiques), anciennement appelés neuroleptiques (du grec neuron, « nerf » et leptos, « qui affaiblit »), ou tranquillisants majeurs, sont des médicaments psychotropes de la classe des psycholeptiques. Ils sont utilisés pour traiter les troubles psychotiques, les troubles de l'humeur résistants ou avec des symptômes psychotiques, les états d'agitation sévère avec agressivité, les troubles du comportement et le syndrome de Gilles de la Tourette. Hors de leurs autorisations initiales, on les voit prescrits (et mésusés) dans le traitement du trouble obsessionnel compulsif résistant, de l'anxiété sévère résistante, de l'insomnie sévère ou dans le syndrome de stress post-traumatique car ils possèdent, pour la plupart, des effets anxiolytiques et sédatifs puissants. Dans le traitement des troubles et des affections psychiatriques comportant des symptômes productifs (avec notamment des hallucinations, un délire et une agitation psychomotrice), incluant la schizophrénie et le trouble du spectre bipolaire de type I, on admet généralement que ces symptômes productifs vont mieux répondre aux antipsychotiques que les symptômes déficitaires (anhédonie, émoussement affectif, alogie, aboulie, retrait social, pauvreté du discours, apragmatisme, réduction des expressions émotionnelles et apathie) et que les symptômes cognitifs (problèmes de concentration, troubles de la mémoire,...). Une première génération d'antipsychotiques, connus primairement sous le nom de « neuroleptiques » a été découverte en 1951 par Henri Laborit, lors de la découverte de la chlorpromazine (commercialisée en France sous le nom Largactil). La plupart des antipsychotiques de seconde génération ont été développés plus récemment, dans les années 1990, sauf la clozapine (Leponex) qui a été découverte en 1950 et testée en clinique dès 1970. Ces deux classes ont des profils d'effets indésirables différents. Ces médicaments agissent au niveau de la transmission synaptique : Les antipsychotiques de première génération vont majoritairement être antagonistes (ou « bloqueurs ») des récepteurs dopaminergiques de type D2. Les antipsychotiques de seconde génération vont le plus souvent être antagonistes des récepteurs D2 mais aussi des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A (avec comme exception l'amisulpride (Solian)). Les antipsychotiques de troisième génération vont, au lieu de bloquer complètement les récepteurs dopaminergiques D2, moduler leur activité : on parle d'agonistes-D2 partiels. Leur mécanisme d'action ne s'arrête pas aux récepteurs sérotoninergiques et dopaminergiques : chaque antipsychotique va agir différemment des autres et peut également avoir des actions sur les récepteurs adrénergiques, cholinergiques (muscariniques) et histaminergiques, ainsi que, pour certains des plus récents, des actions sur les transporteurs monoaminergiques intrasynaptiques, et donc sur la recapture de ces neurotransmetteurs. Ils peuvent aussi affecter le système glutamatergique. Cet élargissement de leur action peut être bénéfique, en améliorant certains symptômes, mais peut être à l'origine d'effets indésirables. On peut, par souci de précision, désigner une molécule par rapport à son mécanisme d'action principal, par exemple « D2 et 5-HT2A-antagoniste » ou « D2 et D3-antagoniste », pour tenir compte de l'hétérogénéité des mécanismes d'action des antipsychotiques. La recherche scientifique actuelle vise principalement à diminuer leurs effets indésirables et à leur donner des propriétés leur permettant d'améliorer les symptômes déficitaires, thymiques (liés à l'humeur) et cognitifs.
